UNIDAD 5 REPARACIÓN DEL MATERIAL GENETICO

REPARACION DEL MATERIAL GENETICO 


Los daños en el ADN pueden ser reparados para mantener la integridad de la información genética, la importancia biológica de la reparación del ADN es evidente al encontrar múltiples mecanismos de reparación. Estos sistemas incluyen enzimas que simplemente revierten la modificación química, así como complejos enzimáticos más complicados que dependen de la redundancia de la información en la molécula de ADN duplex  para reparar a la molécula
• El DNA está constantemente expuesto a agentes medioambientales que le causan daño (los agentes físicos tales como la radiación y los agentes químicos del medio ambiente y los radicales libres, altamente reactivos producidos en el metabolismo corporal). 
• Se estima que cada célula humana pierde diariamente más de 10000 bases por deterioro espontáneo del DNA a temperatura corporal. Las células replican su DNA con una cierta probabilidad de error. 
• Una mutación no se puede reparar, pero un daño ó lesión si.
• Cualquier mutación, en cualquiera de los genes es perjudicial para el organismo.
• Existen distintos tipos de daños: se pueden producir espontáneamente ó por agentes externos:
• Rotura de una de las cadenas ó de las dos cadenas: a nivel de las dos cadenas puede romper cromosomas enteros.
• Pérdida de bases: al perder la base se quedan sitios sin base ó sitios AP. Se produce de forma espontánea.
• Modificación de una base: los grupos alquilo se transforman en grupos alquilo.
• Dímeros de Limina: pueden bloquean la transcripción y replicación.
• Enlaces cruzados: se unen por enlaces de H2, normalmente, pero estos enlaces se unen por enlace de tipo covalente altera el apareamiento de las bases ó la continuidad del esqueleto azúcar – fosfato. Interfieren en el metabolismo normal del ADN. 
• El daño del ADN debido a procesos metabólicos normales.
• Daño del ADN mitocondrial y nuclear
• En humanos, y en células eucariotas en general, el ADN se encuentra en dos lugares celulares: dentro del núcleo y dentro de las mitocondrias (genoma mitocondrial). El ADN nuclear (ADNn) aparece en unas estructuras gigantes llamadas cromosomas, formados por cadenas de ADN enrolladas sobre agregaciones de proteínas llamados histonas.
• Tipos de daño
• El daño endógeno afecta a la estructura primaria más que a la secundaria de la doble hélice.Puede subdividirse en cuatro clases.
• Para reparar el daño de una de las dos hebras de ADN hay numerosos mecanismos que pueden funcionar para reparar el ADN. Incluyen:
• Inversión directa del daño mediante varios mecanismos especializados en invertir daños específicos. Por ejemplo, la metil guanina metil transferasa (MGMT) elimina específicamente grupos metilo de la guanina, y la fotoliasa en bacterias rompe el enlace químico creado por la luz UV entre bases adyacentes de timina. Estas enzimas no necesitan una cadena sin dañar para hacer la reparación. 
• Mecanismos de reparación por escisión que eliminan el nucleótido dañado por un nucleótido no dañado complementario al que se encuentra en la cadena complementaria. Se incluyen: 
• Reparación por escisión de bases (BER), que repara el daño sobre un solo nucleótido causado por oxidación, alquilación, hidrólisis o desaminación.


• Reparación por escisión de nucleótido (NER), que actúa sobre una amplia gama de lesiones, normalmente de gran entidad, como la modificación de grandes grupos o distorsiones en la estructura de la doble hélice. El caso mejor estudiado son los dímeros de pirimidina que son el producto principal de las lesiones por luz ultravioleta; también son eliminados por esta vía las modificaciones químicas causadas por carcinógenos como el benzopireno y la aflatoxina y con agentes quimioterápicos como el cisplatino, así como las bases desapareadas y pequeños lazos de ADN. La lesión es reparada por un complejo enzimático que corta a varios nucleótidos distancia a ambos lados de la lesión, que es eliminada como parte de un oligonucleótido.
• Reparación de apareamientos incorrectos es una forma especializada de reparación por escisión de nucleótido que elimina los errores de la replicación. En los apareamientos incorrectos no hay bases dañadas, solo una base incorrecta; el reconocimiento de los desapareamientos se basa en la distorsión de la doble hélice; se reconoce la hebra recién sintetizada y se elimina la base mal apareada. Existen varios complejos enzimáticos que reconocen los desapareamientos que cortan una sección de varios centenares de nucleótidos; el gran hueco que se forma es rellenado por la ADN polimerasa y sellado por la ADN ligasa. 
• Enfermedades crónicas y reparación del ADN
• Las enfermedades crónicas pueden relacionarse con un incremento del daño al ADN. Por ejemplo, fumar cigarrillos provoca daños oxidativos sobre el ADN y otros componentes de las células del corazón y el pulmón, desembocando en la formación de disruptores del ADN.
• Enfermedades hereditarias de la reparación del ADN
• Los fallos del mecanismo NER son directamente responsables de muchas afecciones genéticas, incluyendo:
• Xeroderma pigmentosum: hipersensibilidad a la luz solar o UV, que acarrea mayor incidencia del cáncer de piel y envejecimiento prematuro. 
• Síndrome de Cockayne: hipersensibilidad a luz UV y productos químicos. 
• Distrofia tricótida: piel sensible, pelo y uñas quebradizos.


http://www.buenastareas.com/ensayos/Reparaci%C3%B3n-Del-Material-Genetico/834505.html




5.1 CLASIFICACIÓN DE LOS TIPOS DE LESIONES.

Una mutación, es una alteración o cambio en la información genética de un ser vivo y que, por lo tanto, va a producir un cambio de características, que se presenta súbita y espontáneamente, y que se puede transmitir o heredar a la descendencia. Este cambio va a estar presente en una pequeña proporción de la población (variante) o del organismo. La unidad genética capaz de mutar es el gen que es la unidad de información hereditaria que forma parte del ADN. En los seres multicelulares, las mutaciones sólo pueden ser heredadas cuando afectan a las células reproductivas. Una consecuencia de las mutaciones puede ser una enfermedad genética, sin embargo, aunque en el corto plazo puede parecer perjudiciales, a largo plazo las mutaciones son esenciales para nuestra existencia. Sin mutación no habría cambio y sin cambio la vida no podría evolucionar.

Las lesiones al ADN se clasifican en 4 tipos que son:

1.     Restricción: Mediante actividades metilasa y endonucleasa se protege el DNA propio del foráneo.

2.     Recombinación: Se redistribuyen o reorganizan dos moléculas de DNA

3.     Reparación: Corrige aquellos errores introducidos en la secuencia del DNA tras la replicación

4.     Transposición: Es un tipo especial de recombinación con el que se consigue cambiar de posición un DNA, o sea, reorganizarlo, y en otras lo que hace es amplificarlo.

Puntuales y pseudopuntuales

* cambios de base

• transiciones: Purina por purina y pirimidina por pirimidina
• transversiones: Purina por pirimidina y pirimidina por purina

* desfases (cambio en el número)

• deleción
• inserción

Cromosómicas

• deleciones
• duplicaciones
• inversiones

translocaciones

Las mutaciones pueden ser espontáneas mediante varios mecanismos diferentes, incluyendo errores de replicación del DNA y lesiones fortuitas de éste; o mediante mutágenos. Los mutágenos son agentes que aumentan la frecuencia de mutagénesis, generalmente alterando el DNA y en este caso son inducidas.

5.1.1 LESIONES ESPONTANEAS

Errores en la replicación del DNA

Durante la síntesis del DNA puede producirse un error en la replicación porque se forme un emparejamiento ilegítimo de nucleótidos como A-C que da lugar a la sustitución de una base por otra.

Cada una de las bases aparece en el DNA en una de varias formas llamadas tautómeros que son isómeros que se diferencian en las posiciones de sus átomos y en los puentes que se forman entre ellos. Esas formas están en equilibrio. La forma ceto es la que se encuentra normalmente en el DNA mientras que las formas imino o enol son menos frecuentes. La capacidad del tautómero menos frecuente de una base de emparejarse erróneamente y producir mutaciones durante la replicación del DNA fue puesta de manifiesto por primera vez por Watson y Crick. A estos emparejamientos erróneos se les llama cambios tautoméricos.

También pueden ocurrir emparejamientos erróneos cuando una de las bases se ioniza, esto sucede con más frecuencia que los cambios tautoméricos.

Transiciones

Todos los emparejamientos erróneos anteriores producen mutaciones por transición, en las que una purina es sustituida por otra purina y una pirimidina es sustituida por otra pirimidina.

Transversiones

No pueden realizarse por emparejamientos erróneos como los debidos a cambios tautoméricos.

Pero sí pueden realizarse si una base sufre un cambio tautomérico mientras que la otra base rota sobre su enlace glucosídico y quedan enfrentadas sus cargas.

Desaminación

Es una de las más frecuentes debido a la inestabilidad química, afectando gravemente a la replicación del ADN provocando transiciones. En este caso la base se modifica antes de la replicación debido a los radicales que provoca el metabolismo.

La desaminación de citosina produce uracilo, así los resíduos de uracilo que no sean reparados se emparejarán con adenina durante la replicación produciendo la conversión de un par GC en uno AT, se produce una transición.

Cambios de fase

Estas mutaciones pueden ser inserciones o deleciones.

Las inserciones se producen por un deslizamiento o "resbalón" de la cadena sintetizada con lo que se forma un lazo de varios pares de bases. En la siguiente ronda de replicación se añadirán tantas bases como comprenda el lazo ya que cuando se produce el "resbalón" sigue replicándose por donde se quedó antes del "resbalón".

Las deleciones se producen por un deslizamiento o "resbalón" de la cadena molde, como las que hay que copiar no se pueden no se añaden a la caden hija.

Despurinización

El ADN pierde de alguna manera alguna de sus bases y si hay un hueco la reparación introduce una base.

La frecuencia de las mutaciones espontáneas es generalmente baja.

5.1.2 LESIONES INDUCIDAS.

Existen puntos de un gen donde la mutación es más frecuente se llaman puntos calientes. Al genotipo silvestre o salvaje se le utiliza como patrón y en el que se produce la variación se le llama mutante.

Una estirpe mutante puede cambiar a otra y luego volver a la inicial, a esto se le llama regresión. Los mutantes se inducen con mutágenos que son de varios tipos y cada uno induce una mutación distinta, aunque suele ser al azar.

Los mutágenos son de varios tipos:

Mutágenos Químicos

Análogos de bases:

Algunos compuestos químicos son suficientemente parecidos a las bases nitrogenadas normales del DNA para, ocasionalmente, incorporarse a éste en lugar de las bases normales, tales compuestos se llaman análogos de bases. Una vez en su sitio tienen propiedades de emparejamiento distintas de aquellas a las que han sustituido, de este modo, causan mutaciones al provocar que, durante la replicación, se inserten frente a ellas nucleótidos incorrectos. El análogo de base original sólo están en una cadena sencilla pero puede provocar el cambio de un par de nucleótidos que se replica en todas las copias de ADN descendientes de la cadena original. Ejemplos son: 5-bromurouracilo, 2-aminopurina.

Modificadores de bases:

ácido nitroso: provoca una desaminación que modifica las bases C-->U, G--->X, con lo que se produce un apareamiento erróneo.

Hidroxilamina: provoca una transición de G-->A y se da principalmente en bacterias.

Agentes alquilantes: introducen grupos alquilo a las cuatro bases en muchas posiciones, produciendo transiciones, etilmetanosulfonato y la nitrosoguanidina.

Agentes intercalantes: son moléculas planas que imitan pares de bases y son capaces deddeslizarse entre las bases nitrogenadas apiladas en el núcleo de la doble hélice, mediante un proceso de intercalación. En esta posición el agente puede producir deleciones o deleciones de un par de nucleótidos. Algunos agentes intercalantes son: proflavina, naranja de acridina y ICRs.

Pérdida del emparejamiento específico:

Un gran número de mutágenos dañan una o más bases, haciendo imposible el posterior emparejamiento específico. El resultado es un bloqueo en la repliación, puesto que la síntesis del DNA no sigue más allá de una base que no puede especificar una complementaria mediante puentes de hidrógeno. Este fallo es replicado por el mecanismo SOS.

Radiaciones

UV que producen dímeros de timina, rayos X y las radiaciones gamma que rompen el DNA.

http://www.cienciaybiologia.com/bgeneral/mutacion-reparacion-adn.htm